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¿Por qué cambia el subtipo de tumor de mama en su progresión a metástasis?

Desde que se diagnostica un cáncer de mama hasta que se extiende a otros órganos (metástasis), el subtipo de tumor puede cambiar hasta en un 25 por ciento de las pacientes, un hecho con importantes repercusiones en el tratamiento de la enfermedad. En esa transformación pueden influir las alteraciones que experimentan las células tumorales a nivel de sus genes

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¿Por qué cambia el subtipo de tumor de mama en su progresión a metástasis?
Imagen microscópica de un tumor de mama con heterogeneidad importante a nivel molecular. Algunas de sus células presentan activación de genes (color amarillo) que provocan la pérdida de otros genes (color magenta). Foto: Estudio ConvertHER

Estas son algunas de las conclusiones del Estudio ConvertHER, que se ha presentado en el XV Congreso de la Sociedad Española de Oncología Médica celebrado en Madrid, y que es fruto de la colaboración de los hospitales Fundación Jiménez Díaz, MD Anderson Cancer Center, Quirón, Provincial de Castellón, Instituto de Investigación Biomédica, INCLIVA e Instituto Valenciano de Oncología, bajo la coordinación del Grupo de Investigación de Cáncer de Mama (GEICAM).

La investigación se ha centrado en el análisis genético de los tumores de mama de 61 pacientes, tanto en el momento del diagnóstico como en las metástasis desarrolladas tiempo después en otros órganos.

El patólogo Federico Rojo, del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz y uno de los autores del estudio, explica que en el 25 por ciento de los casos estudiados el tumor cambió de subtipo -características, entre ellas, los receptores hormonales u otros genes como HER2-, “que clínicamente nos permite guiar el tratamiento del cáncer de mama en la actualidad”.

Esto significa, por ejemplo, que si se diagnosticó un tumor hormonodependiente (de tipo luminal), este puede transformarse en un subtipo triple negativo en la metástasis. Y eso supone que de un tratamiento hormonal en el inicio de la enfermedad, debería pasarse a otro con quimioterapia cuando progresa.

En el Estudio ConvertHER, al analizar de forma más profunda esta enfermedad, y más allá de los cambios de subtipo mencionados, se han detectado 1.340 mutaciones en 156 genes en los tumores y cuando se comparó el tumor en el diagnóstico y después en la metástasis, en el 41% de los casos esas mutaciones habían cambiado.

“Pero además de esos cambios en el ADN, hemos analizado el número de veces que está replicado ese gen. Es decir, en nuestro genoma, en condiciones normales, tenemos dos copias de cada gen, pero los tumores acumulan multitud de copias de cada gen. En nuestro estudio hemos encontrado 888 de estas alteraciones y, en el 83% de las mismas, el número de copias de estos genes, fue distinto en el tumor primario que en la metástasis”, señala el investigador.

Imagen microscópica de un tumor de mama que mide la cantidad de genes presentes en las células. Los colores rojo y azul miden los genes alterados y el color azul representa las células. Foto: Estudio ConvertHER

“El abordaje del estudio -añade- es en dos sentidos: en primer lugar si la secuencia del ADN es normal o no y, en segundo lugar, si el número de genes es el mismo o no”.

Repercusión en los tratamientos

En este estudio se persigue, primero, saber si algunas de las alteraciones podría asociarse a una resistencia al tratamiento y buscar otra alternativa terapéutica y, segundo, interpretar todas las alteraciones halladas para encontrar nuevas dianas que las bloqueen.

Y es que en el estudio, el 95% de las pacientes presentaron alteraciones que podrían ser susceptibles de ser utilizadas como dianas terapéuticas.

“En esto es en lo que estamos trabajando, cuál de estas alteraciones podrían sugerir nuevos tratamientos. Sobre las alteraciones o dianas que podamos encontrar de interés, evidentemente habrá que explorar en un segundo estudio si las podemos bloquear con nuevos fármacos”, indica.

Según el experto, “buscamos alteraciones que podamos tratar ya que habrá otros genes que están alterados pero que no están incluidos en este análisis y para los que no disponemos de ningún fármaco, por lo cual nuestro interés es relativo”.

El subtipo HER2, el más estable

Imagen del tratamiento diana pertuzumab contra el cáncer de mama HER2.
Simulación al microscopio de cómo actúa el tratamiento diana pertuzumab contra el cáncer de mama HER2 positivo. Foto facilitada por Roche

En el estudio se han analizado los tres principales subtipos de tumores de mama: el hormonodependiente o luminal; el HER2 y el triple negativo y aunque en los tres hay cambios desde el diagnóstico a la metástasis, las pacientes con HER2 fueron las que presentaron menos variabilidad.

“El HER2+ es una diana fantástica para bloquearla en las pacientes que presentan esta alteración y como tenemos fármacos que sabemos que son muy activos, la buena noticia es que garantizamos la eficacia del bloque del HER2, tanto en el tumor en el momento del diagnóstico como en la metástasis”, afirma Federico Rojo.

Los otros dos subtipos, los hormonodependientes y los triple negativos, cuando desarrollan metástasis adquieren una variabilidad de alteraciones mucho mayor y ésta sea probablemente el mecanismo que les permita escapar al tratamiento favoreciendo, por tanto, la diseminación de la enfermedad.

En estos análisis se han empleado alta tecnología, “que nos permite con un esfuerzo razonable y coste asequible, analizar con profundidad estas alteraciones”, señala el patólogo.

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