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Anemia de Fanconi: Las células sanas se abren paso con la terapia génica

La anemia de Fanconi es una enfermedad hereditaria de baja prevalencia que, entre otros graves efectos, provoca anomalías hematológicas, como insuficiencia de médula ósea en el 90% de los casos. Una investigación en marcha con terapia génica, pionera en el mundo, introduce la versión correcta del gen mutado en las células madre hematopoyéticas dañadas y consigue que, al dividirse, se expandan en el paciente como células sanas.

Anemia de Fanconi: Las células sanas se abren paso con la terapia génica
Células madres hematopoyéticas corregidas en pacientes con anemia de Fanconi. Foto. CIEMAT

“Hemos demostrado por primera vez que las células madre corregidas con esta terapia génica proliferan mejor que las células del paciente que no se han corregido”, asegura Juan Bueren, jefe de la División de Terapias Innovadoras Hematopoyéticas del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT)/IIS Fundación Jiménez Díaz y coordinador de esta investigación sobre anemia de Fanconi (AF).

Con motivo del Día Mundial de las Enfermedades Raras, 28 de febrero, abordamos un proyecto en red del CIEMAT, del Centro de Investigación Biomédica de Enfermedades Raras (CIBERER) y de los hospitales Niño Jesús de Madrid y Vall d’Hebrón de Barcelona, entre otros de la Red Nacional de Investigación en AF, que podría convertir esta estratégica de terapia génica en una alternativa al trasplante de médula ósea.

La anemia de Fanconi está causada por mutaciones en algunos de los genes relacionados con la reparación del ADN, proceso esencial para el mantenimiento de las células madre y para evitar la aparición de cáncer, razón por la que estos pacientes, además de malformaciones congénitas variadas, tienen predisposición a desarrollar tumores sólidos y hematológicos.

La cantidad de células madre hematopoyéticas (las generadoras de las células de la sangre) es escasa en los pacientes con anemia de Fanconi ya que las van perdiendo con la edad y terminan necesitando un trasplante al originarse una insuficiencia de médula ósea.

El primer reto, llevado a cabo en los hospitales del Niño Jesús y Vall d’Hebrón, fue reclutar pacientes y potenciar la movilización de sus células madre a la sangre mediante una combinación de fármacos que no se había utilizado en estos pacientes. Una vez movilizadas, las células madre tenían que extraerse de la sangre.

Esas muestras fueron tratadas en el laboratorio o sala blanca del CIEMAT donde se les introdujo la versión correcta del gen mutado, el gen Fanconi A (FANCA).

Y para que la copia correcta del gen llegara a las células dañadas fue necesario alojarlo en un vector viral, derivado de un lentivirus, que sirviera de vehículo. Este vector ha sido diseñado en el CIEMAT y ya ha sido designado como medicamento huérfano aunque todavía pasará un proceso de dos o tres años hasta que concluyan los ensayos clínicos en marcha y pueda ser autorizado por las agencias reguladoras para su uso en pacientes.

El siguiente paso fue infundir las células madre corregidas a sus propios donantes, por el momento cuatro pacientes con anemia de Fanconi, de entre 3 y 6 años, procedentes de distintas ciudades españolas, y concentrados en el Hospital Niño Jesús de Madrid.

anemia de Fanconi
Laboratorio o sala blanca del CIEMAT donde se corrigen con terapia génica las células madre dañadas de los paciente de anemia de Fanconi.

La gran ventaja proliferativa de las células

“Lo que estamos viendo en los primeros pacientes tratados es impresionante: las células corregidas injertan y tienen una gran ventaja proliferativa, se expanden por el organismo del paciente”, explicó Paula Río, investigadora de la División de Terapias Innovadoras del CIEMAT, en la jornada de presentación de la Fundación Anemia de Fanconi. Junto a la también investigadora del CIEMAT Susana Navarro, son las responsables de la corrección de las células madre de estos pacientes.

A pesar de que la infusión contiene una cantidad ínfima de células corregidas, en algunos de los pacientes tratados al cabo de 6-12 meses esas células sanas ya suponen el 30-40% de sus células sanguíneas.

“Necesitan tiempo para expandirse y pensamos que en uno o dos años más ese porcentaje pueda ser ya del 80% sin que sea necesario infundir de nuevo”, indica el hematólogo Julián Sevilla, de la Unidad de Hemato-Oncología del Hospital del Niño Jesús, la parte clínica del ensayo.

“Pensamos que si las células endógenas del paciente que no están corregidas tienen una desventaja frente a las pocas corregidas que estamos infundiendo, éstas pueden llegar a la médula ósea, y con el tiempo ir sustituyendo a las enfermas”, señala por su parte el investigador Juan Bueren.

Sin quimioterapia previa

El hecho de que esto pueda tener lugar sin que el paciente reciba ningún tratamiento de quimioterapia previo, como ocurre en los trasplantes convencionales de células de un donante sano, “nos permite que, a los días de infundir las células corregidas, el paciente salga del hospital como si hubiera recibido una transfusión sanguínea”, añade el también doctor en Farmacia.

Además, la infusión no ha presentado, por el momento, efectos adversos en los pacientes del ensayo, lo que posicionaría a este tratamiento, todavía experimental, como una alternativa ventajosa frente a las dificultades y consecuencias de un trasplante de médula ósea.

En el trasplante alogénico de médula ósea (a partir de un donante sano) la quimioterapia previa permite eliminar las células enfermas para que las sanas tengan cabida en la médula ósea. Además, este tratamiento es necesario para inmunosuprimir al paciente y evitar que rechace el tejido hematopoyético del donante.

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Bolsas con las células madre hematopoyéticas ya corregidas y preparadas para infundir a los pacientes de anemia de Fanconi. Foto: CIEMAT

Pero en el caso de la infusión de células madre corregidas no existe riesgo de rechazo al ser células del propio paciente.

Por el momento se observa que las características de las células de los pacientes se están normalizando y, en algunos casos parece mostrarse una tendencia a la mejoría del fallo medular. “Aunque no es de esperar que ocurra lo mismo con otros problemas no hematológicos que conlleva la anemia de Fanconi”, señala el hematólogo Julián Sevilla.

Los enfermos con anemia de Fanconi tienden a desarrollar tumores sólidos (a causa de los fallos en el mecanismo de reparación del ADN) a partir de la segunda década de la vida, una incidencia que aumenta todavía más como consecuencia de los trasplantes de médula ósea y las reacciones a su rechazo. “Nuestro protocolo podría, por tanto, prevenir tal aumento en la incidencia de tumores asociados al trasplante alogénico”, confía Juan Bueren, también coordinador del Programa Marco Europeo EUROFANCOLEN.

Una alternativa al trasplante

Si se confirma la eficacia terapéutica de este tratamiento de terapia génica para la anemia de Fanconi, se podría convertir en el tratamiento de elección en el momento del diagnóstico y se plantearía como una alternativa al trasplante de médula ósea en un futuro.

Pero, por ahora, se esboza como un tratamiento posible para aquellos pacientes que no cuenten con un donante familiar para el trasplante. “Trabajamos -asegura Juan Bueren- para que en el futuro esta terapia se pueda aplicar a todos los enfermos dadas sus ventajas frente a un trasplante alogénico”.

Según el hematólogo Julián Sevilla, “si se confirma que con la terapia génica no hay efectos secundarios a largo plazo, esta sería una opción menos agresiva para el tratamiento del fallo medular frente a los trasplantes alogénicos”.

La investigación prosigue con una nueva fase (5-10 pacientes), posiblemente algunos de menor edad que los actualmente tratados ya que se confía en que a menor edad,  mayor cantidad de células madre.

Es de esperar que este nuevo ensayo arroje suficientes resultados de seguridad y eficacia, con lo que las agencias reguladoras podrían autorizar esta nueva estrategia de terapia génica como una nueva modalidad para el tratamiento de pacientes con anemia de Fanconi.

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