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El largo y complicado recorrido de la terapia génica

Parece novedoso pero en realidad la terapia génica, aquella que sustituye o repara un gen defectuoso con el fin de curar la enfermedad que provoca, lleva más de cuarenta años siendo objeto de la investigación. Un arduo recorrido científico, con luces y sombras y con escollos todavía por superar, que ya es una realidad para enfermedades de la sangre provocadas por un solo gen

El largo y complicado recorrido de la terapia génica
Genes. Foto cedida por RBA

La terapia génica centra el trabajo de dos investigadores españoles, los doctores Ramón Alemany y Juan Bueren, quienes en la jornada para periodistas “Un café con…”, organizada por Pfizer, mostraron claramente su apuesta por la utilización del material genético como agente terapéutico.

Sin embargo, reconocen que todavía hay que superar obstáculos como el alto coste, la financiación de la investigación, los posibles efectos adversos o consideraciones éticas, además de avanzar en retos como llegar a un mayor espectro de enfermedades.

“De aquí a cinco años, pacientes con enfermedades monogénicas de células de la sangre se tratarán con terapia génica, esta es la terapia del futuro”, asegura Juan Bueren, jefe de Terapias Innovadoras Hematopoyéticas en el Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT)/IIS Fundación Jiménez Díaz y del Centro de Investigación Biomédica de Enfermedades Raras (CIBERER).

“La terapia génica está para quedarse, es una realidad, pero el presente todavía hay que trillarlo mucho”, reconoce por su parte Ramón Alemany, jefe del Grupo de Terapia Génica y Viral del Cáncer en el Instituto Catalán de Oncología (ICO-IDIBELL) y presidente de la Sociedad Española de Terapia Génica y Celular.

Las enfermedades monogénicas hereditarias, el caso de muchas enfermedades raras para las que no se han desarrollado fármacos, donde se conoce nítidamente la diana que hay que corregir, son las que más garantía de éxito presentan en la actualidad si se tratan con terapia génica. Pero también son candidatas enfermedades metabólicas; hemofilias; retinopatías del ojo o inmunodeficiencias.

El cáncer o las enfermedades neurodegenerativas están también en el punto de mira de la terapia génica, sobre todo por su alta prevalencia, aunque al ser patologías multigénicas el desarrollo y aplicación de la terapia con genes es más lento y complicado.

Pero ya existe un medicamento en el mercado, Kymriah (de Novartis), aprobado este año en Estados Unidos, con terapia con CAR  T Cells contra leucemia linfoblástica aguda en niños y adolescentes. Se trata de modificar estas células T para que ataquen a las células malignas.

Un poco más sobre terapia génica

El concepto de terapia génica es sencillo: reparar o sustituir el gen defectuoso que causa enfermedad, aunque está evolucionando más hacia la reparación que hacia la agregación de una copia entera del gen mutado.

terapia génica
De izq a dcha: El investigador del CIBERER Juan Bueren, la directora de Relaciones Institucionales de Pfizer, Concha Serrano y el investigador del ICO-IDIBELL Ramón Alemany.

Lo que no es tan sencillo es conseguir las herramientas para que ese gen llegue a la célula enferma.

Los vectores son los vehículos que se utilizan para introducir el gen terapéutico y que llegue, infecte, a todas las células enfermas del paciente.

Aunque existen distintos vectores no virales y virales, hoy en día los que mejores resultados están dando son dos tipos concretos de vectores virales: los derivados del virus del VIH (lentivirus); y los adenoasociados. Los primeros se utilizan ex vivo, cuando se extraen las células dañadas, se reparan en el laboratorio y se vuelven reimplantar en el paciente; mientras que los segundos se transfieren in vivo, directamente al enfermo.

“Aspiramos a que un único tratamiento permita curar al paciente porque, una vez que el gen está produciendo la proteína terapéutica en los tejidos, lo va a seguir haciendo de por vida”, asegura el doctor Bueren, doctor en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid.

Sin embargo, la producción de estos vectores es uno de los escollos con los que se encuentra el avance de la terapia génica. “Es uno de los cuellos de botella, hay pocas empresas que se dediquen a ello y el coste de la terapia génica es el coste de la producción del vector”, apunta el investigador del CIEMAT/ISS Fundación Jiménez Díaz y del CIBERER.

Los costes

Pero no solo es la producción del vector, como señala Ramón Alemany, también el coste de la terapia génica está relacionado con los costes de los ensayos clínicos ya que se reclutan pocos pacientes al tratarse, en la situación actual, de enfermedades minoritarias.

Unos tratamientos costosos que, incluso, han ocasionado la retirada de un fármaco aprobado en 2012 en Europa (Glybera, de Uniquere) cuyo precio rondaba el millón de euros para corregir una enfermedad ultrarrara en niños, la deficiencia en lipoproteína lipasa, que en los casos más graves provoca numerosos episodios de pancreatitis con riesgo de muerte.

Se trata de un tratamiento de una sola inyección que, aunque no erradicaba al cien por cien la enfermedad, mejoraba sustancialmente la calidad de vida. En los ensayos clínicos se trataron a 27 niños con buenos resultados (gratis), pero desde que se aprobó solo uno accedió a este tratamiento.

“Estamos ante un gran éxito terapéutico y un gran fracaso comercial”, opina Alemany, doctor en Biología por la Universidad de Barcelona.

Strimvelis (GSK) es otro fármaco aprobado en 2016 en Europa para el tratamiento de un síndrome de inmunodeficiencia causado por la deficiencia de adenosina-deaminasa (ADA), el síndrome de los “niños burbuja”.

Los primeros niños burbuja tratados, en los años noventa, con los vectores retrovirales de primera generación les generaron los linfocitos que les faltaba para luchar contra las infecciones. Pero entre el segundo y quinto año de tratamiento, algunos de estos niños, inesperadamente, desarrollaron leucemia.

“Esos vectores de primera generación eran tan potentes que no solo activaban el gen terapéutico, sino que también activaban genes adyacentes y si estaban junto a regiones patogénicas del genoma se podía iniciar una leucemia”, explica Juan Bueren.

Un episodio que provocó entonces el cese de la financiación de algunos programas de terapia génica. “Pero hoy en día se han tratado más de 200 pacientes, a lo largo de una década, sin que por ahora se haya producido ni un solo caso de efecto adverso severo”, apunta el investigador y miembro del Consejo de la Sociedad Española de Terapia Génica, que dirigió desde 2011 a 2104.

Por eso, un reto incuestionable es mejorar la eficacia y la seguridad de los fármacos de terapia génica. “En el momento en el que la eficacia y la seguridad sea incuestionable, la economía se resolverá”, opina el doctor Alemany.

TERAPIA GÉNICA
Imagen de células infectadas por un vector viral. Foto: CIMA/Universidad de Navarra

Ambos investigadores defendieron también la necesidad de educar a la sociedad para que aporte financiación privada pero de forma correcta y vigilada para evitar irregularidades. “Las donaciones no deben estar dirigidas a curar a una sola persona, sino a curar una enfermedad sin que haya un uso fraudulento de la buena voluntad” de los donantes, añade Bueren.

Además, reclamaron que la administración sea capaz de tender puentes entre los grupos de investigación y las empresas ahorrando trámites burocráticos.

“Las investigaciones en marcha tienen unas posibilidades de proyección para mejorar la calidad de los enfermos pediátricos como no lo ha habido en la historia y tenemos una ocasión sin precedentes para que la investigación que se hace en España tenga una traslación de mucho impacto”, asevera Bueren, quien coordina desde el CIEMAT un ensayo clínico con terapia génica en anemia de Fanconi en niños del Hospital Niño Jesús de Madrid y del Vall d’Hebron de Barcelona.

España se sitúa en el décimo puesto mundial en el número de ensayos clínicos sobre terapia génica por sus sistema público de salud y en consonancia con Europa que, frente a Estados Unidos, es líder en investigación en el campo de la terapia génica en enfermedades raras.

La ética

La terapia génica germinal es aquella encaminada a la modificación genética de las células reproductoras (óvulos y espermatozoides) y su uso en embriones está sujeto a consideraciones éticas por parte de las sociedades médicas.

Pero otro de los aspectos éticos es la utilización de la terapia génica para modificar otras características genéticas en relación con el retraso del envejecimiento, la condición física o la obesidad. Parece ciencia ficción, pero es una posibilidad.

Y eso es lo que ha probado Elizabeth Parrish, una mujer de 42 años, en su propio cuerpo al inyectarse, a finales de 2015, genes antienvejecimiento a través de un virus adenoasociado y al margen de las instituciones regulatorias de Estados Unidos. Posibles efectos adversos o los resultados esperados es algo que veremos con los años.

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